Az oszmán uralom alatt álló Macedónia története nem írható le a későbbi nemzeti narratívák egyszerű előzményeként. A mai Észak-Macedónia területe a 14. század végétől fokozatosan az Oszmán Birodalom részévé vált, és egészen az 1912–1913-as Balkán-háborúkig – rövidebb megszakításokkal – az is maradt. Ez az öt évszázad alapvetően alakította át a régió etnikai, vallási és társadalmi szerkezetét. A „Macedónia” megnevezés ebben az időszakban elsősorban földrajzi fogalom volt, nem pedig közigazgatási egység vagy nemzeti kategória. Az oszmán adminisztráció a régiót több vilajetre (tartományra) osztotta, amelyek határai többször változtak. A terület lakossága a 19. század végére a balkáni viszonyok között is kiemelkedően vegyes képet mutatott: szláv nyelvű keresztények, albánok, törökök, görögök, vlachok, romák és zsidók éltek egymás mellett, gyakran azonos településeken belül is. Ez a sokszínűség a 19. század végétől a rivális nacionalizmusok küzdelmének színterévé tette a régiót, amelyben a Belső Macedón Forradalmi Szervezet (VMRO) (Внатрешна Македонска Револуционерна Организација, ВМРО) csak az egyik – bár a legismertebb – szereplő volt.
A Balkán oszmán hódítása után a mai Észak-Macedónia területe nem alkotott önálló közigazgatási egységet. A korai oszmán rendszerben a terület a Ruméliai vilajet (Rumeli eyaleti) része volt, amely a Balkán-félsziget európai oldalának nagy részét magában foglalta. Az oszmán közigazgatás logikája nem a helyi etnikai vagy nyelvi viszonyokat követte, hanem a katonai ellenőrzést és az adóztatás hatékonyságát szolgálta. A 19. század közepén a reformkor (tanzimát) közigazgatási átszervezései során a régiót három vilajet között osztották fel: a Szaloniki vilajet (Selânik vilayeti), a Manasztiri vilajet (Manastır vilayeti, a mai Bitola központtal) és a Koszovói vilajet (Kosova vilayeti) között. A mai Észak-Macedónia területének déli és középső része a Szaloniki és Manasztiri, északi része pedig a Koszovói vilajethez tartozott. A szandzsákok (szandzsákok, kisebb közigazgatási egységek) határai szintén többször módosultak; a mai észak-macedón területen a Szkopjei szandzsák (Üsküp sancağı), a Bitolai szandzsák (Manastır sancağı) és a Prizreni szandzsák (Prizren sancağı) részei feküdtek.
Az oszmán közigazgatás élén a szultán által kinevezett vali (kormányzó) állt, aki a vilajet központjából irányította a rendfenntartást, az adóbehajtást és a katonai ügyeket. A vilajetek tanácsadó testületeiben – a tanzimát reformok után – korlátozott számban helyi notabilitások, köztük nem muszlim vallási vezetők is részt vehettek. Ez azonban nem jelentett modern értelemben vett képviseletet. A gyakorlati hatalom nagy része a helyi ajánok és csiflik-tulajdonosok kezében volt. A 19. század végén az oszmán központi hatalom gyengülése és a pénzügyi válság következtében a vidéki területeken a helyi albán földesurak és muszlim notabilitások befolyása megnőtt, ami a keresztény paraszti lakosság körében gyakran jogbizonytalansággal és adóterhek növekedésével járt együtt.
A mai Észak-Macedónia területének etnikai összetételére vonatkozó 19. századi adatok bizonytalanok és erősen vitatottak. Az oszmán népszámlálások vallási alapon csoportosították a lakosságot, nem pedig nemzetiség vagy anyanyelv szerint. A 19. század végén és a 20. század elején különböző – oszmán, bolgár, görög, szerb és osztrák-magyar – források egymásnak ellentmondó becsléseket közöltek, amelyeket a rivális nacionalista propagandák is befolyásoltak. A tudományos konszenzus szerint a régió lakosságának többsége szláv nyelvű keresztény volt, akiket a korszakban a különböző nemzeti mozgalmak egymással versengve „bolgároknak”, „szerbeknek” vagy éppen „macedón szlávoknak” neveztek. Ezt a csoportot a 19. század végén az oszmán adminisztráció gyakran a millet rendszer kategóriái szerint a rum milleti (ortodox keresztény közösség) tagjaként kezelte, függetlenül nyelvüktől vagy nemzeti öntudatuktól.
A szláv nyelvű keresztények mellett jelentős muszlim lakosság élt a régióban. A muszlim közösség etnikailag heterogén volt: törököket, albánokat, valamint szláv nyelvű muszlimokat – a későbbi torbeseket – egyaránt magában foglalt. A muszlim lakosság elsősorban a városokban és a hegyvidéki falvakban koncentrálódott. Az albán lakosság súlya a mai Észak-Macedónia nyugati és északnyugati részein, különösen a Tetovo, Gostivar és Debar környéki vidékeken volt jelentős. A vlachok (arománok) elsősorban a hegyvidéki városokban – Bitola, Krushevo, Resen – éltek, és kereskedelemmel, kézművességgel foglalkoztak. A görög nyelvű lakosság főként a déli városokban, Gevgelija és Bitola környékén, valamint az ortodox egyházi hierarchiában volt jelen. A zsidó közösség – elsősorban szefárd zsidók, akik a 15–16. században az Ibériai-félszigetről érkeztek – Szalonikiben, Manasztirban (Bitola) és Szkopjéban alakított ki jelentős városi negyedeket.
Macedónia az Oszmán Birodalom egyik leginkább többnyelvű régiója volt. Egy-egy városban – például Bitolában vagy Szkopjéban – a piacokon, a közigazgatásban és a vallási intézményekben egyszerre használták a török, a görög, a szláv nyelveket, az albánt és a ladinót (a szefárd zsidók spanyol alapú nyelve). Ez a nyelvi sokszínűség azonban nem jelentett harmonikus együttélést; a társadalmi és jogi viszonyokat a vallási hierarchia és az oszmán adórendszer szigorúan szabályozta. A nem muszlimok dzimmi (védett alattvaló) státusza magasabb adóterhekkel és jogi korlátozásokkal járt, bár a gyakorlatban a helyi viszonyoktól függően ez a korlátozás jelentősen változott.
A macedóniai városok gazdasága az oszmán korban szorosan kapcsolódott a birodalom belső piacához és a Balkánt átszelő kereskedelmi útvonalakhoz. A Via Egnatia római kori út nyomvonalán haladó kelet–nyugati kereskedelmi útvonal összekötötte Szalonikit az Adriai-tengerrel, érintve Bitolát és Ohridot. Ezen az úton szállították a gabonát, bőrt, gyapjút, dohányt és a helyi kézműves termékeket. A városi gazdaság szervezői a esnafok, a céhek voltak. A céhek vallási és etnikai szempontból gyakran vegyesek voltak: egy-egy szakma – például a tímárok, a rézművesek vagy a szűcsök – céhében muszlim, ortodox és zsidó mesterek is dolgozhattak, bár a vallási megosztottság egyes szakmákban erősebb volt. A céhek nem csupán gazdasági, hanem társadalmi és jótékonysági funkciót is betöltöttek: támogatták tagjaik vallási intézményeit, és szükség esetén kölcsönt nyújtottak egymásnak.
A 18–19. században a macedóniai városi gazdaság fokozatosan differenciálódott. A csiflik (örökölhető magánbirtok) rendszer terjedése a vidéki mezőgazdaságban a kereskedőréteg megerősödését hozta magával. A kereskedők egy része a hegyvidéki falvakból származó vlach és szláv nyelvű ortodox családokból került ki, akik a 18. század végétől egyre aktívabban vettek részt a birodalom és a Habsburg, illetve a görög kereskedelmi hálózatok közötti közvetítésben. A tanzimát reformok (1839–1876) – amelyek a magántulajdon védelmét, a közigazgatás racionalizálását és a nem muszlim alattvalók jogi helyzetének javítását célozták – a városi keresztény kereskedőréteg számára új lehetőségeket nyitottak. A reformok azonban nem szüntették meg a vidéki keresztény parasztság kiszolgáltatottságát, sőt a földesúri viszonyok egyes területeken éppen ebben az időszakban szilárdultak meg.
A vasútvonalak kiépítése az 1870-es évektől átalakította a régió gazdasági földrajzát. A Szaloniki–Szkopje–Kosovska Mitrovica vasútvonal 1873-ban nyílt meg, amely összekötötte a macedóniai belső területeket Szaloniki kikötőjével. Ez a fejlesztés csökkentette a szállítási költségeket, és új piacokat nyitott a mezőgazdasági termékek – különösen a gabona, a dohány és a mák – számára. Ugyanakkor a vasút a helyi kézművesipar hanyatlását is felgyorsította, mivel az olcsóbb, nyugat-európai ipari termékek beáramlása aláásta a hagyományos céhes termelést. A 19. század végére a macedóniai városok – Szkopje, Bitola, Shtip, Veles – gazdasági szerkezete kettős képet mutatott: a hagyományos kézművesség és a modern kereskedőházak, bankok és vasúti raktárak egymás mellett működtek.
A 19. század második felében a Balkánon a nacionalizmusok versengése Macedóniát a régió legneuralgikusabb pontjává tette. A macedón kérdés (македонското прашање) a 19. század utolsó harmadában fogalmazódott meg: melyik nemzeti államhoz tartozzon a terület, és mi legyen a szláv nyelvű keresztény lakosság nemzeti hovatartozása? A bolgár, a görög és a szerb nemzeti mozgalmak egyaránt igényt tartottak a régióra, és a maguk számára próbálták megnyerni a helyi lakosságot. Ez a küzdelem az oktatás, az egyházi intézmények, a sajtó és nem utolsósorban a fegyveres propaganda eszközével folyt.
Az 1870-es bolgár exarchátus létrehozása – amelyet az oszmán szultán rendelete ismert el – a bolgár nemzeti mozgalom egyik legnagyobb sikerét jelentette. Az exarchátus lehetővé tette, hogy azok a falvak és városi közösségek, amelyek legalább kétharmados többséggel kérték, a bolgár egyházi hierarchiához csatlakozzanak, elszakadva a görög dominanciájú konstantinápolyi patriarchátustól. Ez a lehetőség a macedóniai szláv nyelvű lakosság körében széles körben elterjedt, ami a bolgár befolyás gyors növekedéséhez vezetett. A görög pátriárka ugyanakkor továbbra is fenntartotta igényét a területre, és a görög nyelvű oktatás és liturgia támogatásával próbálta megőrizni a görög befolyást. A bolgár–görög egyházi és oktatási rivalizálás a macedón falvakban gyakran erőszakos konfliktusokhoz vezetett, és a helyi lakosságot választásra kényszerítette.
A századfordulóra a bolgár exarchátus intézményei váltak a legelterjedtebbé a macedóniai szláv nyelvű lakosság körében, de ez nem jelentett feltétlenül kizárólagos bolgár nemzeti öntudatot. A helyi identitások továbbra is rétegzettek voltak: a falusiak, a városi kereskedők, a tanítók és a papok különböző mértékben azonosultak a bolgár, görög, vagy éppen egy sajátos, macedón regionális identitással. A modern nemzeti öntudat terjedése lassú és töredékes folyamat volt, amelyet az oktatás, a sajtó és a fegyveres propaganda egyaránt alakított.
A szervezet, amely a macedón kérdés radikális megoldását tűzte zászlajára, 1893. november 23-án alakult meg Szalonikiben Macedón Forradalmi Szervezet (Македонска револуционерна организација) néven. Az alapítók – köztük Hriszto Tatarcsev, Dame Gruev, Ivan Hadzsinikolov és Petar Pop Arsov – fiatal értelmiségiek és tanítók voltak, akik a bolgár exarchátus iskoláiban tanultak, és a kelet-európai forradalmi mozgalmak, különösen a bolgár felszabadítási mozgalom tapasztalataiból merítettek. A szervezet célja a kezdeti időszakban burkoltan, később nyíltan: az oszmán uralom alatt álló Macedónia és Trákia autonómiájának kivívása volt. Az alapítók a terület autonómiáját remélték elérni, amelyet a nagyhatalmak garanciáival védtek volna – ezt az elképzelést a 19. századi balkáni autonómiamozgalmak, például a kelet-ruméliai modell inspirálta. A szervezet elnevezésében a „belső” jelző arra utalt, hogy a mozgalom a helyi lakosságból, nem pedig a szomszédos államokból kíván támaszkodni, és elutasítja a bolgár, szerb vagy görög állam közvetlen beavatkozását.
A VMRO szervezeti felépítése a forradalmi sejtekre, titkos komitákra épült. Minden falu és városi negyed saját komitát hozott létre, amely a fegyveres akciókat, az adóbeszedést és a lakosság mozgósítását szervezte. A szervezet élén a Központi Bizottság állt, amely Szalonikiben működött, és a vilajetek területén kerületi és járási bizottságok hálózatát építette ki. A VMRO tagjai közé elsősorban tanítók, papok, földművesek és kézművesek tartoztak, akik esküt tettek a szervezet céljaira. A szervezet az Ilinden-felkelés (1903) előkészítésére egyre nyíltabban készült: fegyvereket halmozott fel, a falvakban titkos fegyverraktárakat rendezett be, és kiképezte a helyi milícia tagjait.
A szervezet ideológiai alapvetésében keveredtek a társadalmi és a nemzeti követelések. A VMRO programja a parasztok földhöz juttatását, az oszmán feudális terhek eltörlését és a régió etnikai közösségeinek egyenjogúságát követelte – ez utóbbi a bolgár, a görög, a vlach és a szláv nyelvű lakosság egyenlő részvételét jelentette volna a tervezett autonóm közigazgatásban. E társadalmi radikalizmus példája a Krushevói manifesztum, amelyet az Ilinden-felkelés idején, 1903 augusztusában adtak ki a felkelők a hegyvidéki Krushevo városában. A manifesztum a helyi lakosságot – beleértve a muszlimokat is – felszólította a közös harcra az oszmán elnyomás ellen, és az autonóm Macedónia ideáját a etnikai egyenjogúság alapján fogalmazta meg. A manifesztum hiteles szövege a későbbi politikai használat következtében bizonytalan, de tartalma a korabeli beszámolók szerint a fenti célokat tükrözte.
A VMRO 1896-os nevében szereplő „belső” jelző, majd az 1905-ös kongresszuson felvett Belső Macedón Forradalmi Szervezet (ВМРО) név a mozgalomnak a bolgár állami befolyástól való távolságtartását hangsúlyozta. Ez azonban nem jelentett teljes függetlenséget: a szervezet finanszírozása részben a bolgár fejedelemség hivatalos és félhivatalos csatornáin keresztül érkezett, és az 1903-as felkelés leverése után a bolgár kormány befolyása a szervezetre tovább erősödött. Ezt a kettősséget – a belső autonómiatörekvés és a bolgár állami érdekek összefonódását – a történészek mind a mai napig vitatják. A bolgár történetírás a VMRO-t elsősorban a bolgár nemzeti mozgalom részének tekinti, míg a macedón történetírás a macedón nemzeti identitás kialakulásának egyik fontos előzményeként értékeli. A nemzetközi szakirodalom egy része ezt a kérdést nyitva hagyja, hangsúlyozva, hogy a VMRO tagsága és vezetése a 19. század végén elsősorban a helyi szláv nyelvű ortodox lakosság önszerveződését jelentette, amelynek nemzeti öntudata folyamatban volt, és nem feleltethető meg egyértelműen a későbbi nemzeti kategóriáknak.
A VMRO által szervezett felkelés 1903. augusztus 2-án, az ortodox naptár szerint Szent Illés napján (innen az Ilinden-felkelés elnevezés) tört ki a Bitolai és Szaloniki vilajetek hegyvidéki területein. A felkelés központja a mai Észak-Macedónia délnyugati részén, a Krushevo környéki hegyvidéken volt, ahol a lázadók – főként helyi szláv nyelvű parasztok, vlachok és egyes városi mesterek – ideiglenesen átvették a hatalmat, és kikiáltották a Krushevói Köztársaságot (Крушевска Република). Ez a rövid életű képződmény – amely alig tíz napig állt fenn – a későbbi macedón emlékezetben a nemzeti szabadság szimbólumává vált, jóllehet a kortársak számára egyszerűen egy helyi felkelői adminisztráció volt, amely a harcok idejére megszervezte a város védelmét és ellátását.
A felkelés katonailag kudarcot vallott. Az oszmán hadsereg és az basibozuk (irreguláris, gyakran albán és török önkéntes) csapatok augusztus végére felszámolták a felkelő zónát, és több száz falut felégettek. A becslések szerint a felkelés során és az azt követő megtorlásban több ezer civil halt meg, és több tízezer ember menekült el – a pontos áldozatszám máig vitatott. A nagyhatalmak, elsősorban az Osztrák–Magyar Monarchia és Oroszország, diplomáciai nyomást gyakoroltak a szultánra, és kikényszerítették a Mürzstegi reformprogram (1903) elfogadását, amely a macedóniai vilajetekben nemzetközi felügyelet alatt álló csendőrségi és közigazgatási reformokat irányzott elő. A reformok azonban csak részben valósultak meg, és a régió továbbra is az erőszak és a rivális fegyveres bandák – görög, szerb és bolgár fegyveres csoportok – színtere maradt.
A felkelés leverése után a VMRO belső válságba került. A szervezet két szárnyra szakadt: a belső szárny, amely továbbra is az autonómia elsődlegességét és a bolgár kormány befolyásának korlátozását hirdette, valamint a külső szárny, amely a bolgár állam katonai támogatásával a terület Bulgáriához csatolását tartotta célszerűnek. Ez a megosztottság az 1907–1908-as években nyílt fegyveres konfliktushoz vezetett a szervezeten belül, amely tovább gyengítette a macedóniai mozgalmat. Az 1908-as ifjútörök forradalom kezdetben reményt keltett a macedóniai reformerekben: az alkotmányos rend visszaállítása és az ifjútörököknek a nem muszlim alattvalók egyenjogúságára tett ígéretei csökkentették a fegyveres harc intenzitását, és a VMRO egy része a politikai szervezkedés útját választotta. Az ifjútörök rezsim azonban hamarosan nacionalista irányt vett, és a központosító török politika újabb elégedetlenséget szült a macedóniai lakosság körében.
Az 1912-es Balkán-háborúk kitöréséig a mai Észak-Macedónia területe az Oszmán Birodalom egyik leginstabilabb régiója maradt. A vilajetekben az oszmán közigazgatás, a helyi muszlim notabilitások, az albán földesurak, a különböző fegyveres bandák és a nagyhatalmak konzulátusai közötti erőviszonyok folyamatosan változtak. A bolgár exarchátus iskolái és templomai továbbra is széles körben működtek, de a görög és szerb propaganda is jelentős erőforrásokat fordított a helyi lakosság meggyőzésére. Az albán mozgalom, amely a mai Észak-Macedónia nyugati részein is aktív volt, az albán lakta területek autonómiáját vagy egyesítését tűzte ki célul. A régió tehát a 20. század elején a balkáni nacionalizmusok és a birodalmi hatalmak közötti összecsapások laboratóriumává vált.
A VMRO ebben az időszakban már nem volt képes ellenőrzése alatt tartani a macedóniai mozgalom minden ágát. A szervezet hanyatlása azonban nem jelentette a macedón kérdés megoldódását. Ellenkezőleg: a kérdés – hogy ti. a terület és a szláv nyelvű keresztény lakosság melyik nemzeti államhoz tartozzon – a Balkán-háborúk kirobbanásának egyik fő oka lett. A mai Észak-Macedónia területének a Balkán-háborúk utáni hovatartozása a szerb (később jugoszláv) állam keretei közé vetette a régiót, ami a következő évtizedekre új konfliktusokat és új államépítési kísérleteket eredményezett.
Az oszmán Macedóniára vonatkozó ismereteink forrásanyaga rendkívül töredezett és egyenlőtlen. Az oszmán közigazgatási iratok – a szandzsákok tahrir defterleri (adóösszeírásai), a bírósági kadı sicilleri (kadi-jegyzőkönyvek) és a vilajetek hivatali levelezése – a gazdaság- és közigazgatás-történet nélkülözhetetlen forrásai, de ezeket a mai napig nem tárták fel teljes körűen. A 19. századi oszmán népszámlálások vallási alapon gyűjtöttek adatokat, ami az etnikai viszonyok rekonstruálásához önmagában nem elegendő. A nagyhatalmak konzulátusainak jelentései, osztrák-magyar katonai felmérések és nyugat-európai utazók beszámolói fontos kiegészítést nyújtanak, de ezeket a szerzők politikai és kulturális előítéletei erősen befolyásolták.
A VMRO történetére vonatkozó elsődleges források – a szervezet belső levelezése, a komiták jegyzőkönyvei, a fegyveres akciókról szóló jelentések – részben elvesztek, részben a bolgár, a görög, a szerb és a macedón levéltárakban szétszórva találhatók. A mozgalom vezetőinek visszaemlékezései (pl. Hriszto Tatarcsev, Dame Gruev és mások írásai) értékesek, de a későbbi politikai viták fényében kezelendők. A Krushevói Manifesztum hiteles szövege vitatott; a fennmaradt változatok a későbbi macedón nemzeti mitológia által is alakított másolatok. Az Ilinden-felkelés áldozatainak számára vonatkozó becslések 2000 és 5000 fő között mozognak a korabeli források alapján, de a pontos szám nem állapítható meg. A 19. század végi etnikai arányokra vonatkozó becslések – ahogyan a fenti szöveg is jelezte – erősen politikai célzatúak, ezért a modern történetírásnak minden ilyen adatot forráskritikával kell kezelnie.