A mai Bolívia függetlenségének története szorosan összefonódik a gyarmati Audiencia de Charcas örökségével, amelyet az előző alfejezetben A spanyol hódítás és az Audiencia de Charcas tárgyaltunk. A 19. század elején Felső-Peru (Alto Perú) nem önálló gyarmati egységként, hanem a spanyol birodalom egyik közigazgatási tartományaként létezett, amelynek hovatartozása többször változott a Río de la Plata és a perui alkirályság között. A függetlenségi folyamat ezért nem csupán a spanyol korona elleni harc kérdése volt, hanem a terület politikai identitásának és jövőbeli állami keretének kérdése is. A mai Bolívia területe csak 1825-ben vált önálló állammá, és a következő évtizedeket a belső politikai instabilitás, a caudillók közötti hatalmi harcok, valamint a szomszédos államokkal folytatott területi konfliktusok határozták meg.
A függetlenségi mozgalom első jelei Felső-Peruban korábban jelentkeztek, mint a kontinens legtöbb más régiójában. 1809. május 25-én a mai Sucre városában, az akkori Chuquisacában – amely az Audiencia de Charcas székhelye volt – a helyi kreol elit és a városi lakosság egy része fellázadt a spanyol hatóságok ellen, és ideiglenes kormányzótanácsot (junta) hozott létre. Néhány héttel később, július 16-án La Pazban is felkelés tört ki, amelyet a kreol értelmiség egy része és a mestizo lakosság támogatott. A La Paz-i felkelés radikálisabb programot hirdetett: a spanyol uralom elvetését és a társadalmi rend megváltoztatását is követelte. Mindkét felkelést a spanyol erők viszonylag gyorsan leverték, de az események jelentősége vitathatatlan: ezek voltak az első olyan szervezett kísérletek Dél-Amerikában, amelyek a gyarmati hatalom megdöntésére irányultak. A kortársak közül sokan ezeket az eseményeket tekintik a kontinens függetlenségi mozgalmai kezdetének; a történészek azonban vitatják, hogy az 1809-es felkelések mennyiben voltak valódi függetlenségi törekvések, és mennyiben csupán a spanyolországi politikai válságra adott reakciók.
A felkelések leverése után Felső-Peru a spanyol uralom egyik katonai bástyája maradt. A terület stratégiai jelentősége abból fakadt, hogy innen lehetett ellenőrizni mind a perui, mind a Río de la Plata-i útvonalakat. A spanyol hadsereg ezért jelentős erőket állomásoztatott a régióban, és a terület a következő másfél évtizedben a függetlenségi háborúk egyik legvéresebb hadszíntere lett. A Buenos Airesből kiinduló forradalmi kormányzat többször is megkísérelte Felső-Peru felszabadítását, de a hadjáratok rendre kudarcot vallottak. Az argentin erők 1810 és 1815 között három nagyobb hadjáratot vezettek, de mindegyik visszavonulással végződött, és a spanyol erők megtartották ellenőrzésüket a terület felett.
A fordulópontot a Simón Bolívar és Antonio José de Sucre vezette hadseregek délre vonulása hozta el. Bolívar 1824-re felszabadította Új-Granadát és Venezuelát, majd seregeit dél felé irányította. A döntő ütközetre 1824. december 9-én került sor Ayacuchónál, a mai Peru területén, ahol a spanyol erők vereséget szenvedtek. Bár az ayacuchói csata távol esett Felső-Perutól, a spanyol katonai hatalom összeomlása után a helyi spanyol erők már nem tudtak hosszú távon ellenállni. Sucre 1825 elején vonult be Felső-Peruba, és fokozatosan elfoglalta a területet. A spanyol helyőrségek többsége harc nélkül adta meg magát, és 1825 tavaszára a terület gyakorlatilag a függetlenségi erők ellenőrzése alá került.
Az önálló állam létrehozásának kérdése azonban korántsem volt egyértelmű. Felső-Peru elvileg csatlakozhatott volna az újonnan létrejött Peruhoz vagy az Egyesült Tartományokhoz (a mai Argentína elődjéhez), ahogyan azt egyes politikusok szorgalmazták. A helyi elit azonban nagyrészt önálló államot akart, hogy ne kerüljön sem a limai, sem a Buenos Aires-i kormányzat irányítása alá. Sucre és Bolívar is támogatta ezt az elképzelést, bár Bolívar kezdetben óvatos volt. Az 1825. augusztus 6-án összeült Chuquisacai Kongresszus végül kikiáltotta a függetlenséget, és a területet Bolívia néven ismerte el, Simón Bolívar tiszteletére. Az új állam első elnökének Sucre-t választották, akit a kongresszus kérésére Bolívar is támogatott. A függetlenség kikiáltásának napja ma állami ünnep, de a történetírásban vita folyik arról, hogy a döntés mennyire volt a helyi társadalom széleskörű akaratának kifejeződése, és mennyire a katonai elit és a kreol réteg érdekeinek megtestesülése.
Az új állam hivatalos neve eleinte República de Bolívar volt, majd hamarosan República de Bolivia lett. Az 1826-os alkotmány, amelyet Bolívar tervezete alapján fogadtak el, erős központi hatalmat és élethossziglani elnöki tisztséget írt elő, ami a korabeli liberális gondolkodók egy része szerint ellentmondott a republikánus eszméknek. Sucre elnöksége (1826–1828) alatt az ország megpróbálta kiépíteni intézményeit, de a gazdasági források szűkösek voltak, a lakosság nagy része pedig nem vett részt a politikai életben. Az őslakos többség továbbra is a gyarmati időszakhoz hasonló társadalmi és gazdasági helyzetben élt, ami korlátozta az új állam társadalmi legitimitását.
Sucre kormányzatát kezdettől fogva támadták a belső politikai ellenfelek, és a külső fenyegetések is fokozódtak. 1828-ban egy perui inváziós kísérlet, valamint a belső lázadások arra kényszerítették, hogy lemondjon, és elhagyja az országot. Utódja, Andrés de Santa Cruz, aki korábban a perui és a bolíviai hadseregben is szolgált, 1829-ben szerezte meg az elnöki hatalmat. Santa Cruz kormányzása (1829–1839) a 19. század első felének egyik legjelentősebb időszaka volt: adminisztratív reformokat vezetett be, erős központi államot épített, és kiegyensúlyozta az államháztartást. Ugyanakkor kormányzása a caudillismo (a személyes katonai-politikai vezetők hatalmára épülő rendszer) klasszikus példája is volt: hatalmát elsősorban a hadsereg és a személyes lojalitás biztosította, nem pedig a demokratikus intézmények.
Santa Cruz a bolíviai és a perui állam egyesítésére törekedett, részben azért, mert a két terület gazdasági és történelmi kapcsolatai szorosak voltak, részben pedig azért, mert egy nagyobb állam nagyobb katonai biztonságot ígért. 1836-ban létrehozta a Peru–Bolíviai Konföderációt (Confederación Perú-Boliviana), amelyben Bolívia és két perui államalakulat (Észak-Peru és Dél-Peru) egyesült. A konföderáció létrehozása azonban súlyos diplomáciai válságot robbantott ki: Chile és az Argentin Konföderáció is fenyegetésként értékelte a megerősödött államot, attól tartva, hogy a Santa Cruz vezette hatalom regionális hegemóniára tör. A konföderáció elleni háború 1836 és 1839 között zajlott, és a chilei–argentin szövetséges erők végül 1839. január 20-án a yungayi csatában döntő vereséget mértek a konföderációs seregekre. A konföderáció összeomlott, Santa Cruz száműzetésbe kényszerült, Bolívia pedig visszatért a korábbi önálló államisághoz.
A konföderáció bukása után Bolívia hosszú ideig tartó politikai instabilitásba süllyedt. Az 1840-es és 1850-es években egymást váltották a caudillók, gyakoriak voltak a katonai puccsok és a belső felkelések. A politikai hatalom a kreol elit kezében összpontosult, amely maga is megosztott volt a szabadkereskedelem, a földbirtoklás és az állam szerepe kérdésében. A gazdasági élet középpontjában ekkor már nem a gyarmati kori ezüstbányászat állt, hanem a mezőgazdasági termelés, valamint az olyan exportcikkek, mint a kina (a kéregből nyert maláriaellenes szer, spanyolul cascarilla) és a gyapjú. A Potosí ezüstbányái a gyarmati időszakhoz képest jelentősen hanyatlottak, ami csökkentette az állam bevételeit és a bányászatból élő régiók gazdasági súlyát.
Az 1850-es évektől fokozatosan új politikai csoportosulások jelentek meg. A konzervatív és liberális kifejezések használata itt óvatosságot igényel: a korabeli konzervatívok és liberálisok elsősorban az állam és az egyház viszonyáról, a szabadkereskedelemről és a földbirtokpolitikáról vallott eltérő nézeteikben különböztek, nem pedig a mai pártpolitikai értelemben vett ideológiákban. A konzervatív kormányzatok – például José Ballivián (1842–1847) és később a Rosendo Gutiérrezdel kezdődő, majd a Mariano Melgarejo (1864–1871) fémjelezte időszak – gyakran az erős központi hatalmat, a hadsereg fejlesztését és az állami földek privatizációját szorgalmazták. Melgarejo kormányzása különösen emlékezetes a korrupció, az erőszakos földfoglalások és az őslakos közösségek földjeinek kisajátítása miatt, ami a mai bolíviai történeti emlékezetben is vitatott téma.
Az 1870-es években a politikai hatalom a liberálisabb csoportok felé tolódott el, de a változás nem hozott alapvető társadalmi átalakulást. A liberális kormányok is fenntartották a földbirtokos elit hatalmát, és bár elvben támogatták a szabadabb gazdaságpolitikát, a gyakorlatban a központi állam továbbra is gyenge maradt, a vidéki területeken pedig a helyi hatalmasságok érvényesültek. Az őslakos többség továbbra is kénytelen volt adót fizetni, és jogilag korlátozott helyzetben élt, bár a gyarmati kori tributo (fejadó) eltörlésére és visszaállítására többször is sor került.
A 19. század második felének meghatározó gazdasági fejleménye a salétrom (nitrát, spanyolul salitre) kitermelésének fellendülése volt a Csendes-óceáni partvidéken, a mai Chile északi részén és a mai Bolívia akkori Litoral tartományában. A salétrom ekkoriban fontos műtrágya és lőporgyártási alapanyag volt, és a nemzetközi kereslet gyors növekedése komoly bevételeket ígért. A terület jogi helyzete azonban vitatott volt: a gyarmati időszak határvonalai pontatlanok voltak, és sem a chilei, sem a bolíviai kormányzat nem rendelkezett egyértelmű, mindkét fél által elfogadott térképpel. A vitát súlyosbította, hogy a salétromkitermelést nagyrészt chilei és brit tőke finanszírozta, és a munkások jelentős része is chilei volt.
A feszültség 1879-ben háborúvá eszkalálódott. A közvetlen ürügyet az adta, hogy a bolíviai kormányzat 1878-ban megemelte a salétromkitermelés után fizetendő adót, ami sértette a chilei befektetők érdekeit. Amikor a bolíviai hatóságok lefoglalták a Compañía de Salitres y Ferrocarril de Antofagasta vagyonát, Chile 1879. február 14-én megszállta Antofagasta kikötőjét, és katonai akcióba kezdett. A konfliktus hamarosan Peru bevonódásával is bővült, mivel Peru titkos szövetségi szerződést kötött Bolíviával, és Chile emiatt Peru ellen is hadat üzent. A háború, amelyet csendes-óceáni háború (Guerra del Pacífico) néven ismerünk, 1879 és 1884 között zajlott, és a bolíviai–perui szövetséges erők vereségével végződött.
A háború következményei Bolívia számára katasztrofálisak voltak. Az 1884-es fegyverszünet értelmében Bolívia elvesztette Litoral tartományt, vagyis az összes tengerparti területét. Az ország tenger nélküli állammá (mediterrán állammá) vált, ami a mai napig meghatározza geopolitikai helyzetét és nemzeti identitását. A területvesztés később az 1904-es békeszerződésben is megerősítést nyert, amelyben Bolívia formálisan is lemondott a tengerpartról, cserébe Chile garantált bizonyos közlekedési és kereskedelmi jogokat. A békeszerződés megítélése a bolíviai történetírásban és közemlékezetben rendkívül vitatott: sokan igazságtalan diktátumnak tekintik, míg mások szerint a bolíviai politikai elit hibái is hozzájárultak a katasztrófához.
A háború nemcsak területi veszteséget okozott, hanem a belső politikai rendszert is megrázta. A katonai vereség aláásta az uralkodó elit tekintélyét, és hozzájárult a politikai átalakuláshoz. Az 1880-as években a liberális erők megerősödtek, és 1884-ben hatalomra kerültek, megkezdve a modernizáció új szakaszát. A liberális korszakot a konzervatív oligarchiák helyébe lépő új elit, a bányászati és kereskedelmi érdekeltségek képviselői irányították. A gazdaság fokozatosan áttért az ónbányászatra, amely a 20. század elején Bolívia legfontosabb exportcikkévé vált, és a gazdasági hatalom új központjai alakultak ki.
A 19. század végén Bolívia állama formálisan republikánus és szuverén volt, de a gyakorlatban a központi kormányzat hatásköre korlátozott maradt. A vidéki területeken a helyi földbirtokosok (hacendados) és a caudillók gyakran saját hatalmukat gyakorolták, és az állami intézmények nem tudták ellenőrizni a teljes országot. Az infrastruktúra fejletlen volt, a vasúthálózat kiépítése csak a század végén indult meg, elsősorban az ónexport megkönnyítésére. A lakosság többsége vidéken élt, és mezőgazdasági termelésből, állattenyésztésből, valamint a bányászati tevékenységből tartotta fenn magát.
A társadalmi szerkezet továbbra is mélyen hierarchikus volt. A legfelsőbb réteget a kreol elit alkotta, amely a nagy földbirtokok, a bányák és a kereskedelmi vállalatok tulajdonosaiból állt. Alattuk helyezkedett el a mestizo középréteg, amely főként a városokban és a kisebb településeken élt, és gyakran kiskereskedelemmel, kézművességgel vagy alacsonyabb hivatali állásokkal foglalkozott. A társadalom legnagyobb csoportját az őslakos népek – elsősorban a quechua, aymara és más andoki népek – alkották, akik a mezőgazdasági és bányászati munkaerő zömét adták. Az 1874-es törvény, amely a közösségi földek felosztását és privatizációját írta elő, tovább erodálta az őslakos közösségek hagyományos földbirtoklását, és sokakat tett földnélküli napszámossá vagy a városokba vándorló munkássá.
A nők jogi és társadalmi helyzete a 19. században alapvetően a férfiak fennhatósága alatt maradt. A polgári jog nem ismerte el a nők teljes jogképességét; a férjezett nők vagyonjoga korlátozott volt, és a politikai részvételből teljesen ki voltak zárva. Az oktatási lehetőségek is szűkösek voltak, bár a katolikus egyház és egyes világi iskolák lassan bővítették a lányok számára elérhető alapfokú oktatást. A történeti kutatás azonban rámutat, hogy a nők nem voltak passzív szereplők: a városi piacokon, a mezőgazdaságban és a kézműiparban dolgozó nők jelentős gazdasági tevékenységet folytattak, és a családi, közösségi hálózatokban befolyásos szerepet töltöttek be.
A 19. századi Bolívia történetének vizsgálatakor a források sokfélesége és egyenetlensége jelentős kihívást jelent. A függetlenségi háború korszakából viszonylag gazdag levéltári anyag áll rendelkezésre: katonai jelentések, kormányzati iratok, kongresszusi jegyzőkönyvek és korabeli sajtótudósítások. Ugyanakkor a források nagy része a kreol elit szempontjából íródott; az őslakos lakosság, a vidéki szegények és a nők tapasztalatai csak közvetve, gyakran a bírósági periratok, adóösszeírások vagy a katolikus egyház anyakönyvei révén rekonstruálhatók. A caudillók uralmának időszakából kevés megbízható statisztikai adat áll rendelkezésre, és a korabeli híradások gyakran elfogultak.
A csendes-óceáni háború eseményei viszonylag jól dokumentáltak, de a résztvevő országok történetírása napjainkig eltérően értelmezi a konfliktus okait és felelősségét. A bolíviai történetírás hangsúlyozza a chilei terjeszkedést és a nemzetközi tőke szerepét, míg a chilei történészek egy része a bolíviai kormányzat szerződésszegő magatartását emeli ki. A háború áldozatainak száma is vita tárgya: a becslések széles tartományban szórnak, és a civil lakosságot ért csapásokról kevés megbízható adat maradt fenn.
A 19. századi bolíviai állam működésének megítélése szintén vitatott a történetírásban. Egyes történészek szerint a caudillismo és a politikai instabilitás a gyenge államiság jele volt, amely lehetetlenné tette a nemzetépítést; mások viszont úgy érvelnek, hogy a caudillók – éppen a központi hatalom hiányosságai miatt – fontos közvetítő szerepet töltöttek be a különböző regionális és társadalmi csoportok között. Az 1874-es földtörvény és az őslakos közösségek földjeinek kisajátítása szintén értelmezési vita tárgya: egyes kutatók szerint ez tudatos modernizációs politika volt, mások szerint inkább a kreol elit földéhségének kiszolgálása.
A forráshiány különösen súlyos az őslakos népek 19. századi történetére vonatkozóan. A közösségi földekkel kapcsolatos peres iratok és az adóösszeírások ugyan tartalmaznak adatokat, de ezeket a spanyol nyelvű, hivatalos bürokrácia állította össze, és gyakran figyelmen kívül hagyják az őslakos közösségek saját, orális hagyományban őrzött emlékezetét. Az utóbbi évtizedek kutatásai ezért egyre inkább a helyi levéltárak, a közösségi iratok és a szóbeli visszaemlékezések bevonására törekednek, de az így nyert kép továbbra is töredékes.