A 14. század végére a mongol utódállamok széttagolták a mai Afganisztán területét, és egyetlen dinasztia sem tudott tartós uralmat kiépíteni Herát, Balh vagy Kabul fölött. Ez a helyzet a Timurida Birodalom (1370–1507) felemelkedésével változott meg, amely nemcsak katonai hódításként, hanem kulturális és városépítő korszakként is mély nyomot hagyott a régióban. Ezt követte a Mogul Birodalom (Gurkani) és a Szafavida Birodalom (Safaviyya) közötti versengés, amely Afganisztánt hosszú időre ütközőzónává és átjáróvá tette, majd a 18. századi hanyatlás és a helyi törzsi hatalmak megerősödése, ami előkészítette a Durrani Birodalom kialakulását.
Timur (Tamerlán, 1336–1405) a mai Üzbegisztán területén, a türk–mongol Barlas törzsből származott, és a 14. század második felében épített ki hatalmat a széteső Csagatáj Kánság nyugati részén. Uralmát részben a mongol Dzsingisz kán leszármazottaihoz fűződő házassággal legitimálta, bár maga nem volt vér szerinti leszármazott; ezért a gurgani (vő) címet viselte, ami a későbbi mogul uralkodók önelnevezésében is tovább élt. Timur hódításait a források nagy részletességgel dokumentálják: a perzsa udvari történetírók, például Saráf ad-Dín Ali Jazdi (1424–1425 körül írt Zafarnáma, „Győzelmek könyve”) és az arab Ibn Arabsáh (ugyancsak Zafarnáma, de ellenséges hangvételben) eltérő képet rajzolnak a hadjáratokról. A kortárs európai követjelentések, különösen Ruy González de Clavijo kasztíliai követ 1403–1406-os útinaplója, a timurida udvar mindennapjairól és Timur szamarkandi székhelyéről adnak elsődleges forrást, de Afganisztánról csak közvetve szólnak.
Timur 1381-ben indított először hadjáratot a Kartidák ellen, akik Herátban önálló fejedelemséget tartottak fenn. A város hosszas ostrom után nyitotta meg kapuit, és Timur kivégeztette a Kartida uralkodót, bár a város lakosságának egy részét megkímélte. A Kartidák bukása után Herát a Timurida Birodalom egyik kulcsfontosságú tartományi központja lett. A hódítást a perzsa források a Kartidák belső viszályaival és a központi hatalom elutasításával magyarázzák; a helyi krónikák viszont Timur kegyetlenségét is hangsúlyozzák, ami a török és perzsa emlékezetben máig vitatott. 1383-ban Timur leverte a Szisztánban (ma Afganisztán délnyugati része és Irán délkeleti része) kitört felkelést, és a források szerint a városok lakóinak lemészárlását rendelte el; a számokat a középkori krónikák túlzónak tartják, a modern történeti becslések pedig óvatosak.
Timur 1398-as indiai hadjáratán átvonult a mai Afganisztán keleti és déli területein, és Kabul, illetve a Hindukus hágói stratégiai felvonulási útvonalként szolgáltak. Balhot, a korábbi iszlám művelődési központot, 1370 körül foglalta el, és a város a birodalom északi tartományának központja lett. A hódítások során Timur a meglévő városi elit egy részét megtartotta, de a katonai és adóigazgatást timurida emírekre bízta; a forrásokból az derül ki, hogy a helyi vallási és kereskedői rétegek megtartása gyakran a városok megkímélésének feltétele volt.
Timur halála után a birodalomban fia, Sáh Rukh (ur. 1409–1447) szerezte meg a központi hatalmat, és Szamarkand helyett Herátot tette meg fővárosnak. Ez a döntés Afganisztán történetében különösen fontos: Herát a 15. század első felében a perzsa nyelvű udvari kultúra, a miniatúrafestészet, a tudomány és az építészet egyik legjelentősebb központjává vált. Az uralkodó felesége, Gauhár Sád (megh. 1457) nevéhez fűződik a heráti nagymecset (a mai Dzsámi Maszdzsid) kibővítése és a Múszallá komplexum építtetése, amelyből a 19. század végén még álló minaretek és mauzóleumok mára csak részben maradtak fenn. A 20. század eleji európai utazók, például Robert Byron The Road to Oxiana című útirajza (1937) a Múszallá romjait a timurida építészet kiemelkedő emlékeként írta le; a komplexum egy részét az 1880-as években brit katonai tervezés miatt bontották el, ami a mai afganisztáni örökségvédelemben is emlékezetpolitikai vita tárgya.
A heráti udvarban működött Dzsámi (1414–1492) perzsa misztikus költő és tudós, valamint Alí-Sír Navái (1441–1501) csagatáj török és perzsa nyelvű költő és államférfi. Navái mecénási tevékenysége és irodalmi munkássága a timurida udvari kultúra kétnyelvűségét mutatja: a hivatali és tudományos nyelv a perzsa volt, de a török nyelvű udvari irodalom is támogatást kapott. A heráti festőiskola, különösen Bihzád (kb. 1450–1535) miniatúrái, a könyvfestészetben új szín- és térkezelést hozott; ezek a művek elsősorban udvari megrendelésre készültek, és a későbbi szafavida és mogul képzőművészetre is hatottak.
A timurida Herát gazdasági alapja a Gonábád és a Murgháb folyó menti öntözéses mezőgazdaság, a selyem és a gyapot feldolgozása, valamint a kelet-nyugati karavánkereskedelem volt. A város piacain a források szerint kínai porcelán, indiai fűszerek, perzsa szőnyegek és közép-ázsiai lovak cseréltek gazdát; ezek az állítások azonban a fennmaradt udvari krónikák és kereskedői feljegyzések alapján rekonstruálhatók, statisztikai adatokkal nem igazolhatók. A 15. századi Herát lakosságát a történészek óvatos becslései 50 000 és 100 000 fő közé teszik, de a források hiánya miatt ez legfeljebb nagyságrendi becslés.
A timurida uralom alatt a szunnita iszlám hanafita jogi iskolája dominált, de Herátban jelentős szúfi közösségek is működtek. A naksbandi rend a 15. században a városi elit és az udvar körében is tért nyert; a rend tekintélye a későbbi mogul és oszmán kapcsolatokban is megmutatkozott. A timuridák egyszerre támogatták a saría jogtudósait és a szúfi sejkeket, amit a modern szakirodalom nem „szekularizációnak”, hanem a vallási mecenatúra tudatos elosztásának tekint.
A 16. század elején a Timurida Birodalom szétesett: a nyugati területeken a Szafavida rend katonai-politikai hatalommá vált, és Iszmáíl sah (ur. 1501–1524) 1510-ben elfoglalta Herátot, Balhot és a mai Afganisztán nyugati, illetve északi részét. A keleti területeken a Timurida herceg, Bábur (1483–1530) előbb Szamarkandot próbálta visszaszerezni, majd Kabulból épített ki hatalmi bázist. Bábur 1504-ben foglalta el Kabult, és innen indította későbbi indiai hadjáratait; 1526-ban a Pánipati csata után megalapította a Mogul Birodalmat Észak-Indiában. Életrajza, a Báburnáma (csagatáj török nyelven írva, később perzsára fordítva), a korszak egyik legfontosabb elsődleges forrása: részletesen leírja Kabul földrajzát, kertjeit, gyümölcseit és a Hindukus hágóit. Bábur haláláig Kabul fölött is uralmat gyakorolt, és a város a mogul dinasztia egyik kedvelt tartózkodási helye maradt.
A 16–17. században Afganisztán két birodalom – a szafavida és a mogul – határvidéke volt, de nem volt merev határvonala. Herát többször cserélt gazdát: a szafavidák 1510-es győzelme után a város a birodalom Horászán tartományának székhelye lett, ugyanakkor a türkmén üzbég törzsek északról, a mogul seregek délkeletről fenyegették. A szafavida–mogul viszonyt a 16. század közepén Humájun mogul uralkodó (ur. 1530–1540; 1555–1556) iráni tartózkodása is jellemezte: 1544-ben Tahmászp sahhoz (ur. 1524–1576) menekült, és perzsa katonai segítséggel szerezte vissza Kandahárt, majd később Indiát. A perzsa segítségért cserébe Humájun átengedte a szafavidáknak Kandahárt, amit azonban a mogulok több lépésben visszafoglaltak. Kandahár birtoklása a 17. században a két birodalom közötti diplomáciai és katonai alkudozás állandó témája volt; a város 1622-ben került ismét a szafavidákhoz, amit a mogul források a kereskedelem és a stratégiai védelem szempontjából egyaránt veszteségként értékeltek.
A korszakban Kabul és Kandahár a mogul birodalom Kabul tartománya, illetve Kandahár szúba része volt, de a megyék fölötti tényleges uralom a törzsi és városi elitek lojalitásától függött. A mogul adóigazgatás a földadót (perzsa zabt) és a karavánvámokat egyaránt beszedte, de a források szerint a pastu törzsek gyakran megtagadták a fizetést, vagy a szafavida oldalra álltak át. A pastu törzsek, különösen a Ghilzai (pastu: Ghalji) és az Abdáli (későbbi Durrani) csoportok, a két birodalom közötti határzónában fokozatosan saját katonai és politikai hatalmat építettek ki. A 17. századi perzsa és mogul krónikák említik a törzsi felkeléseket, de a pastu belső szerveződésről kevés közvetlen forrás maradt; a modern történeti rekonstrukciók nagyrészt 18–19. századi törzsi genealógiákra és krónikákra támaszkodnak, amelyeket óvatosan kell kezelni, mert visszavetíthetik a későbbi nemzetségi viszonyokat.
A 18. század elején a Szafavida Birodalom belső válságát a Ghilzai törzsi csoport felhasználta. Mir Vaisz Hottak (megh. 1715) Kandahárban 1709-ben megszervezte a szafavida helytartó elleni felkelést, és független hatalmat épített ki a város környékén. Halála után fia, Mir Mahmud (ur. 1717–1725) serege 1722-ben elfoglalta Iszfahánt, a szafavida fővárost, amit a kortárs perzsa források katasztrófaként írnak le. A ghilzai uralom azonban rövid életű volt, mert a törzsi sereg nem tudott tartós iráni közigazgatást kiépíteni, és a Náder Shah (ur. 1736–1747) vezette afsár török–perzsa erők a 1730-as években visszafoglalták a területet.
Náder 1738-ban elfoglalta Kandahárt, majd 1739-ben hadjáratot vezetett Indiába, és kirabolta Delhit. A mai Afganisztán területe ebben az időben többszörösen háborús és adóztatott tranzitzóna volt: északon az üzbég kánságok, keleten a mogul birodalom maradéka, nyugaton a szafavida utódállamok, délen a törzsi fejedelemségek váltakoztak. Náder 1747-es meggyilkolása után az afgán területeken a Durrani (korábbi Abdáli) törzsből származó Ahmad Sah Durrani (ur. 1747–1772) épített ki önálló birodalmat, és ezzel lezárta a timurida–szafavida–mogul korszakot a régióban.
Ez a négy évszázad Afganisztán történetében nem egyszerűen idegen birodalmi uralom volt. A timurida Herát és Balh a perzsa nyelvű udvari kultúra keleti központjává tette a városokat, a mogul Kabul és Kandahár pedig a hindusztáni és iráni művészeti, vallási és kereskedelmi hálózatokba kapcsolta be a térséget. A szafavida uralom alatt a síita iszlám állami támogatást kapott, de a pastu törzsek és a városi lakosság jelentős része szunnita maradt; ez a felekezeti viszony a későbbi évszázadok politikai konfliktusaiban is megjelent. A 18. századi törzsi hatalomátvétel nem a modern nemzeti eszme, hanem a katonai adóztatás és a törzsi lojalitás logikája szerint zajlott, és a későbbi afgán állam identitáspolitikája ezt a múltat utólag nemzeti alapítási mítosszá formálta.
A timurida és mogul korszakra a perzsa udvari krónikák (Jazdi, Hándamír, Abu l-Fazl Akbarnáma), a török nyelvű Báburnáma és a szafavida állami dokumentumok adnak elsődleges forrást. A heráti timurida kultúrára a miniatúrák, az építészeti feliratok és a költői életrajzok (például Davlet Sah Szamarkandi antológiája) utalnak, de a városi lakosság mindennapjairól, az adóterhekről és a vidéki közösségek viszonyairól keveset tudunk. A krónikák udvari nézőpontúak, ezért a törzsi és vidéki szereplők szempontjából óvatosan értelmezendők.
Vitás kérdés a timurida hódítások áldozatainak száma: a középkori források százzezres pusztulást emlegetnek, amit a modern történészek részben retorikai túlzásnak, részben a háborús pusztítás és az éhínség összemosásának tekintenek. A mogul–szafavida határvárosok, különösen Kandahár birtoklásának jelentősége is értelmezési vita tárgya: egyes kutatók a várost a két birodalom közötti presztízskérdésnek, mások a karavánkereskedelem és a katonai logisztika kulcspontjának látják. A Durrani identitás kialakulását a modern történetírás a 18. századi katonai átszervezéshez köti, ugyanakkor a törzsi genealógiákban a „Durrani” név Abdáli múltjának értelmezése ma is vitatott, mert a 19. századi állami krónikák a név legitimitását túl korai időkre vezetik vissza.