Az itáliai reneszánsz államrendszerét az előző alfejezet, A reneszánsz Itália mutatta be: városi köztársaságok, signoriák, egyházi állam és dinasztikus fejedelemségek versengtek egymással, de egyetlen szereplő sem tudott tartós félszigeti hegemóniát kialakítani. Az 1454-es lodi béke nyomán kialakult többpólusú rendszer évtizedeken át viszonylagos egyensúlyt teremtett, ám ez az egyensúly katonailag és pénzügyileg is törékeny volt. Az 1494-es francia invázió ezért nem egyszerűen egy új háború, hanem rendszerváltó nyitány: a félsziget államai elveszítették az önálló nagyhatalmi mozgásterüket, Itália pedig hosszú időre dinasztikus hatalmak ütközőzónájává vált. Ezt az időszakot a történetírás gyakran itáliai háborúk (olaszul Guerre d’Italia, franciául Guerres d’Italie) néven foglalja össze, és többnyire 1494-től 1559-ig, a cateau-cambrésis-i békéig tárgyalja.
A középső és dél-itáliai trónutódlási viták már a 15. században is külső beavatkozásokhoz vezettek, de a döntő fordulatot a Nápolyi Királyság (olaszul Regno di Napoli) utódlása hozta. A nápolyi trónt 1494-ben Ferrante (I. Ferdinánd) halálakor fia, II. Alfonz örökölte. VIII. Károly francia király a Valois-ház Anjou-ágának korábbi igényeire hivatkozva jelentkezett a Nápolyi Királyság trónjáért. A francia invázió közvetlen politikai előkészítésében kulcsszerepet játszott Ludovico Sforza, il Moro, aki a Milánói Hercegség (olaszul Ducato di Milano) élén állt, és a nápolyi udvarral való viszályában a francia beavatkozást saját hatalma megerősítésére akarta használni. Firenzében a Medici-kormányzat lerázta a francia nyomást, de a város politikailag megosztott volt; a Pápai Állam (olaszul Stato Pontificio) és a Velencei Köztársaság (olaszul Serenissima Repubblica di Venezia) pedig kezdetben a kivárás és a pillanatnyi érdekszámítás politikáját követte.
1495 tavaszán a pápa, Velence, Milánó, a Német-római Birodalom és a spanyol monarchiák létrehozták a Velencei Ligát. A fornovói csata (1495. július 6.) taktikai értelemben nem hozott megsemmisítő győzelmet a liga oldalán, de VIII. Károly visszavonulásra kényszerült, és a francia helyőrség dél-itáliai helyzete is meggyengült. A fornovói esemény egyúttal azt a katonai tanulságot is hordozta, hogy a francia tüzérség és a nehézlovasság félelmetes ugyan, de a félszigeti zsoldosseregek és a koalíciók sem tűnnek el automatikusan. A francia hadjárat teológiai-politikai értelmezése is megkezdődött: Savonarola és hívei részben isteni büntetésként, részben az egyházi reform lehetőségeként értelmezték a félsziget megrázkódtatását.
A következő évtizedben Velence szárazföldi hatalma vált célponttá. Az 1508-ban létrejött Cambrai-i Liga (franciául Ligue de Cambrai) a pápaság, a Német-római Birodalom, a francia és a spanyol monarchiák, valamint más szereplők szövetségeként a Velencei Szárazföldi Állam (olaszul Stato da Tera) birtokainak felosztását tűzte ki. Az 1509-es agnadellói vereség nyomán Velence elveszítette számos terraferma-területét, ám diplomatáival, tengeri flottájával és a közvetlen uralom alatt álló városokban mozgósítható erőforrásaival fokozatosan visszaszerezte pozícióinak jelentős részét. A Velence ellen fordított nagyhatalmi összefogás így nem hozta meg a várt felosztást, viszont világossá tette, hogy a félszigeti államok már nem pusztán egymással, hanem a nagyobb dinasztikus hatalmak érdekhálóiban is kénytelenek mozogni.
A pápaság 1511–1512-ben a Szent Liga keretében a franciák kiűzésére szövetkezett Velencével, a spanyolokkal, a Német-római Birodalommal és a Svájci Konföderációval. A francia kivonulás után 1512–1513-ban Milánóba átmenetileg visszatértek a Sforzák, Firenzében pedig spanyol katonai nyomás alatt restaurálták a Medici-kormányt. Niccolò Machiavelli, aki köztársasági tisztviselőként és politikai íróként éppen ebben az időszakban elemezte a félsziget kiszolgáltatottságát, a zsoldosseregek megbízhatatlanságában és a városállamok belső pártviszályaiban látta a külföldi inváziók okát. Az 1515-ös marignanói csata azonban ismét a francia király, I. Ferenc javára billentette a mérleget: a franciák legyőzték a svájci zsoldossereget, és Milánó ismét francia ellenőrzés alá került. A svájci kantonok katonai expanziójának ez a vereség fontos pillanata volt, bár a svájci zsoldosok továbbra is meghatározó tényezők maradtak az európai hadszíntereken.
A francia és a Habsburg-dinasztia közötti konfliktussorozat, amelyet utólag gyakran Habsburg–Valois háborúk néven emlegetnek, nem két modern nemzetállam folyamatos háborúja volt, hanem dinasztikus igények, hűbéri kötelékek, választási és egyházi érdekek bonyolult együttese. A fordulópontot az 1519-es császárválasztás hozta: a német választófejedelmek I. Ferenccel szemben a Habsburg V. Károlyt választották meg római császárnak. V. Károly személyében a németalföldi, a burgundiai, az örökös osztrák, valamint a spanyol és az itáliai Habsburg érdekek hatalmas erőforrás-koncentrációt alkottak, ami szinte törvényszerűen hozta magával a Francia Királysággal való ütközést.
Az 1521-ben kiújuló itáliai háborúban a császári és a pápai erők átmenetileg kiszorították a franciákat Milánóból. 1525. február 24-én a paviai csata (olaszul Battaglia di Pavia) döntő császári győzelmet hozott: I. Ferenc fogságba esett, s a madridi béke (1526) kikényszerített feltételei között kénytelen volt lemondani itáliai igényeiről, és ígéretet tett korábbi hódításai feladására. Kiszabadulása után a francia király kikényszerítettnek, ezért érvénytelennek nyilvánította a megállapodást, és új szövetségi rendszert szervezett. 1526-ban a pápa, Velence, Firenze, Francesco Sforza és a francia király létrehozta a Cognaci Ligát (olaszul Lega di Cognac), hogy megakadályozza a császári túlsúlyt.
A liga politikai-logisztikai gyengesége azonban hamar megmutatkozott. A császár erői nem voltak egységesek, és a hosszú ideje fizetetlen zsoldossereg parancsnoki kontrollja meglazult. A félig független zsoldosvezérek, a Német-római Birodalom területéről toborzott Landsknechtek (németül Landsknechte), valamint spanyol és itáliai csapatok mozgása a közép-itáliai hadszíntéren többször is megelőlegezte a későbbi katasztrófát.
Az itáliai háborúk egyik legnagyobb megrázkódtatása az 1527-es Róma kifosztása (olaszul Sacco di Roma) volt. A Bourbon Károly herceg parancsnoksága alatt álló, V. Károlyhoz hű, de zömmel fizetetlen és ellenőrizhetetlen katonák 1527. május 6-án betörtek a városba. Bourbon Károly a falaknál elesett, a támadó sereg parancsnoki irányítás nélkül maradt, és a betörést heteken át tartó rablás, erőszak, templom- és magángyűjtemény-rombolás követte. VII. Kelemen pápa az Angyalvárba (olaszul Castel Sant’Angelo) menekült, és csak később, megalázó politikai feltételek mellett tudott kiegyezni a császárral.
A kifosztás értelmezése azóta is vitatott. Egyes kortárs protestáns kommentátorok isteni büntetésként, a pápai Róma erkölcsi-vallási elfajulásának következményeként mutatták be; a katolikus értelmezésekben viszont a barbár zsoldoserőszak és a császári politika kontrollvesztésének példájaként szerepel. A modern történetírás konszenzusa megkülönbözteti a császári politikai érdeket és a harctéri fegyelem összeomlását: V. Károly hivatalosan elhatárolódott a kifosztástól, és politikai ellenfeleinek kényszerítése vált céljává, a sereg mégis nagyobb kárt okozott, mint amit a hadvezetés szándékolt. A város lakossága drámaian csökkent, bár a halálos áldozatok és a menekülők számára vonatkozó kortárs becslések széles sávban mozognak. A reneszánsz pápai udvar művészeti és szellemi életének lendülete megtört, számos művész és humanista hagyta el a várost. Az anyagi pusztítás mellett az esemény azért is jelentős, mert a pápaság katonai-politikai presztízsét tartósan megingatta, és felgyorsította a pápai állam konszolidációja, valamint a katolikus reform irányába mutató folyamatokat.
A kifosztás hatása az itáliai városállamokra is kiterjedt. Firenzében a hírek hatására 1527-ben újra kikiáltották a köztársaságot, és a Medici-családot ismét elűzték. A firenzei köztársaság 1530-ig, a császári-pápai erők általi visszafoglalásig állt fenn. A város védelmében Michelangelo is részt vett az erődítési munkálatokban, ami jól mutatja a rendkívüli viszonyokat: a művészeti és politikai elitek a háború következményei elől nem vonhatták ki magukat. Az 1530-as kapituláció után Firenzében Alessandro de’ Medici hercegi hatalma szilárdult meg, szorosan a Habsburg-hatalom árnyékában.
1529-ben a pápaság és V. Károly a barcelonai békében, Franciaország és a császár pedig Cambrai-ban, az úgynevezett hölgyek békéjében állapodott meg. 1530-ban VII. Kelemen Bolognában császárrá koronázta V. Károlyt, ami a pápai-császári együttműködés új korszakának szimbolikus nyitánya volt. A Habsburg hegemónia azonban nem számolta fel a félsziget összes állami keretét, hanem egyenlőtlen függési rendszerbe rendezte át azokat. A Milánói Hercegség az utolsó Sforza herceg 1535-ben bekövetkezett halála után közvetlen császári rendelkezés alá került, a Nápolyi Királyság, Szicília és Szardínia pedig spanyol alkirályságként működött tovább. A Firenzei Hercegség (később Toszkánai Nagyhercegség) a Medici-restauráció révén szintén a császári hálóhoz igazodott. A Genovai Köztársaság Andrea Doria 1528-as fordulata óta a spanyol rendszer pénzügyi-logisztikai szövetségeseként kapott szerepet: genovai bankházak finanszírozták a spanyol korona itáliai és európai kötelezettségvállalásait. A Savoyai Hercegség hosszú francia megszállás után az 1559-es cateau-cambrésis-i béke révén nyerte vissza területeit, de stratégiai fekvése miatt továbbra is a francia és a Habsburg befolyás ütközőzónájában maradt. Velence állami függetlensége megmaradt, és nem is került állandó idegen uralom alá, ám a 15. századi szárazföldi nagyhatalmi pozícióját fokozatosan elveszítette, tengeri kereskedelmi terét pedig az atlanti és a levantei útvonalak átrendeződése mellett az Oszmán Birodalom nyomása is szűkítette.
A cateau-cambrésis-i béke (1559) a francia korona itáliai területi igényeinek visszakozását rögzítette, Spanyolország itáliai jelenlétét pedig stabilizálta. A szerződésben a francia és a spanyol udvar mellett a kisebb itáliai fejedelemségek követei is részt vettek, de a döntések nem az ő egyenrangú tárgyalási pozíciójukat tükrözték. A béke nem hozott modern értelemben vett „függetlenségvesztést” minden államnak, mert a korabeli szuverenitás eleve megosztott volt: hűbéri kötelékek, császári jogok, pápai hűbériségek és dinasztikus öröklési igények keresztezték egymást. Mégis a félsziget politikai életének jellege megváltozott: az államok külpolitikája, dinasztikus házasságai, hadseregei és adórendszere jelentős részben Madrid és Bécs, kisebb részben Párizs érdekeihez igazodott. A 16. század második felében a spanyol Habsburgok fölénye, a pápai állam vallási-diplomáciai súlya és a megmaradt köztársaságok korlátozott önállósága együttesen határozta meg a félsziget rendjét.
A háborúk a korabeli lakosságot is súlyos terhekkel sújtották. A zsoldosseregek mozgása, a kvártélyozás, a rekvirálás, az úthálózatok védelmi célú ellenőrzése és a katonai táborok környékén kialakuló járványok a vidéki közösségek és a városi szegények mindennapjait nehezítették. Az 1490-es és az 1520–1530-as évek háborús időszakaiban a mezőgazdasági termelés kiesése, a menekülési hullámok és a járványok egyes területeken demográfiai hanyatláshoz vezettek; a pontos veszteségekre vonatkozóan a források azonban rendkívül egyenetlenek. A katonai terhek a városi elitet és az államokat is kényszerpályára állították: az erődítések, a zsoldosok toborzása és a hadiszállítás finanszírozása állandósította az adósságot, és új fiskális intézményeket hívott életre.
Az itáliai háborúk egyik tartós hadtörténeti következménye az olasz bástyarendszer (franciául trace italienne) terjedése volt. A tüzérséggel szemben ellenálló, alacsonyabb és vastagabb falakkal, füles bástyákkal kialakított erődítési eljárás itáliai mérnökök munkája nyomán terjedt el szerte Európában. Ez a változás azonban nem egyszerűen technikai fejlődés volt: az új erődvárosok építése hatalmas összegeket igényelt, a városok területi szerkezetét átalakította, és a hadakozást hosszabb, költségesebb, ostromközpontúbb műveletek felé tolta. A kortárs és későbbi szerzők gyakran beszélnek „katonai forradalomról”, ám a történészi vita arról, hogy a 16. század eleji itáliai hadszíntér jelentette-e a korszakos fordulót, vagy inkább a középkori hadviselés folyamatos átalakulásának egyik szakaszát, ma is nyitott.
A háborúk emellett a politikai gondolkodás történetében is mély nyomot hagytak. Machiavelli és Guicciardini írásai az idegen inváziók, a zsoldosrendszer és a belső pártviszályok összefüggéseit elemezték. A kortársak és a későbbi nemzedékek az 1494-es évet gyakran a „félsziget szerencsétlensége” kezdeteként idézték fel. Ez az értelmezés azonban már a maga korában is emlékezetpolitikai keretezés volt: a háborúkat ugyanis nem csupán külső hatalmak erőszaktételeként, hanem az itáliai államok közötti vetélkedés, a helyi elitek külföldi hatalmakkal folytatott alkudozása és a hozzájuk kapcsolódó támogatói hálózatok következményeként is le kell írni.
Az 1494–1559 közötti időszak eredményeként a félsziget államrendszere átalakult ugyan, de nem tűnt el. A közvetlen spanyol fennhatóság alatt álló területek mellett továbbra is önálló jogi-politikai egységek léteztek: a Pápai Állam, a Velencei és Genovai Köztársaság, a Savoyai Hercegség, a Firenzei Hercegség, valamint kisebb fejedelemségek. Az „Itália” kifejezés ekkor elsősorban földrajzi-kulturális kategória volt, nem politikai egység, és nem hordozta a 19. századi nemzeti mozgalom jelentését. A 16. századi idegen befolyásból származó sérelmek azonban a későbbi itáliai államok történeti emlékezetében tartós elemekké váltak. A 19. századi Risorgimento szerzői előszeretettel hivatkoztak a spanyol és osztrák befolyás korai szakaszára, hogy a politikai széttagoltságot és az idegen uralmat a nemzeti gyengeség okaként mutassák be. Ez a keretezés a 20. századi történetírásban is sokáig hatott, bár a mai kutatás jobban hangsúlyozza a korszak dinamikus államépítő folyamatait, a helyi elitek aktív szerepét és az itáliai kulturális termelés folytonosságát. A következő alfejezet, A spanyol és osztrák uralom ennek az átalakult rendszernek a részletes elemzésével foglalkozik.
Az itáliai háborúk eseménytörténete viszonylag jól dokumentált, de a forrásadottság korántsem egyenletes. Francesco Guicciardini Storia d’Italia című műve, amely könyvtörténeti hagyomány szerint az 1494-es évvel nyitja a félsziget bajait, a firenzei politikai elit perspektíváját tükrözi, és az eseményeket nem semleges megfigyelőként rendezi el. Philippe de Commynes emlékiratai VIII. Károly hadjáratáról francia udvari nézőpontból számolnak be; Niccolò Machiavelli Il Principe és Discorsi című munkái pedig a zsoldosrendszer, a köztársasági intézmények és a külföldi beavatkozás összefüggéseit vizsgálják, de szintén határozott politikai programból íródtak. A pápai és a velencei diplomáciai iratok, a városi jegyzőkönyvek, az adójegyzékek, a kórházi és egyházi feljegyzések lehetővé teszik a társadalomtörténeti árnyalást, ám ezek területileg és időben rendkívül egyenlőtlenül maradtak fenn. A köznépi tapasztalatokról, a parasztok és a városi szegények mindennapjairól kevesebb közvetlen forrás szól; a kutatók gyakran közvetett nyomokból, például háborús kárigényekből, periratokból és lelkigondozói feljegyzésekből dolgoznak.
A katonai létszámokra, az 1527-es Róma kifosztásában meghalt vagy elmenekült lakosok számára, a járványok halálozási adataira a források szélesen szóródnak. A kortárs beszámolók gyakran retorikai célból túloztak, a későbbi évkönyvek pedig nemegyszer átvették ezeket a számokat. A történészek ezért ma inkább sávokat adnak meg, és hangsúlyozzák, hogy a pontos demográfiai veszteség nem rekonstruálható. A Habsburg–Valois konfliktus megnevezése is utólagos kategorizálás, amely a dinasztikus, rendi és egyházi szempontokat egyetlen ellentétpárba vonja össze; a kortársak inkább egyes háborúikat, békéiket és szövetségváltásaikat látták. A „függetlenség elvesztésének” narratívája a 19. századi nemzeti történetírás öröksége, és a mai kutatásban vitatott, hogy a spanyol Habsburg hegemóniát mennyiben lehet egységes „idegen uralomként” vagy inkább többpólusú, alkukkal fenntartott rendszerként leírni. A rendelkezésre álló források alapján bizonyosnak tekinthető, hogy 1494 után a félsziget államai elveszítették a korlátlan külpolitikai kezdeményezés lehetőségét, de az is bizonyos, hogy állami intézményeik, jogrendszerük és kulturális elitjeik nem olvadtak be egyetlen birodalmi igazgatásba.